Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем по имени Карл Джонсон (англ. Carl Johnson), по кличке Си-Джей (англ. CJ), афроамериканцем в возрасте около 25 лет. Си-Джей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса из-за смерти младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон по кличке Красавчик (англ. Sweet). В город он приехал на похороны убитой матери. Дома Си-Джей обнаружил, что и в семье, и в его старой банде, «Grove Street Families» (названной так по исконной территории, улице Гроув в районе Гантон, реальный прототип — банда Crips, образовавшаяся в Лос-Анджелесе в районе Комптон) царит полный разлад, и был вынужден остаться. Далее он переживает падение и воскрешение банды, буквально в одиночку вытаскивая её из той ямы, в которую она угодила.
